来自德国科学基金会特别研究领域（SFB）1423的科研团队，在活细胞中首次成功实时观测了一种关键膜受体与其信号转导伙伴的相互作用。研究表明，该受体在不同药物的作用下会呈现不同的构象形态，并以差异化的速率激活，从而直接影响细胞内信号传递的强度与特异性。研究中采用的新型生物传感技术，同样适用于其他被称为“G蛋白偶联受体（GPCR）”的信号接收蛋白——这类受体在细胞功能调控中起着核心作用，且具有极高的医学应用价值。
该研究的共同负责人、莱比锡大学生物化学研究所的伊琳·科因教授（Prof. Dr. Irene Coin）与安德烈亚斯·博克教授（Prof. Dr. Andreas Bock）指出，这一突破性成果已发表于国际顶级学术期刊《自然》，不仅开拓了新的研究领域，也为开发能够精准调控特定信号通路的药物提供了全新可能。
“我们推测类似的激活机制也存在于许多其他受体系统中。我们构建的生物传感器将有助于筛选出能够精确作用于细胞中某一信号途径、或优先激活特定G蛋白的药物。”科因教授解释道。长期以来，科学界普遍认为受体在细胞中仅充当简单的“开关”角色。然而，体外实验逐渐揭示，受体并非只有单一状态，而是能够在多种静息态与激活态之间动态转换。这些认识主要源于对人工膜环境中分离受体的研究，该条件下可使用极微小的检测工具，且对受体自身干扰较小。
实时捕捉受体局部构象动态
在活细胞这一更为复杂的环境中，传统研究手段面临挑战。常用的发光蛋白标记物体积较大，难以灵敏反映受体蛋白微小的构象变化。因此，受体能否在真实的活细胞环境中也存在多种激活态，一直未有定论。
“我们开发了一种新型生物传感器，直接将微小的发光分子共价连接到活细胞内受体蛋白的特定位点。”科因教授介绍道。她是该领域的先驱者之一，专长于将人工合成的非天然氨基酸通过基因密码子扩展技术，定点嵌入目标蛋白中。
研究团队运用这一方法，在M2受体蛋白的特定位点引入了一种名为TCOK的人工氨基酸，再通过点击化学将发光分子精准连接其上。由此构建的传感器能够根据受体活性的变化改变发光特性，使科学家得以实时观测受体特定结构域的运动。研究同时结合了多种成熟的技术手段，以验证传感器的可靠性，并精确评估不同药物的效应。
SFB1423的重要成果
“这项成果是设立于我校的特别研究领域‘SFB1423：GPCR激活与信号传导的结构动力学’的一项重大成功，充分体现了该领域研究的卓越水平。”科因教授强调道。该特别研究领域隶属于莱比锡大学自然科学院，由科因教授与博克教授共同设计与领导，源于两个团队之间的紧密协作。
莱比锡大学在细胞与分子通信机制研究方面拥有深厚传统。细胞间的通讯主要依赖于膜受体——这些镶嵌于细胞膜表面的蛋白质负责将外部信号传递至细胞内。其中，G蛋白偶联受体（GPCR）是规模最大、功能最重要的一类。目前市场上约三分之一的药物以其为作用靶点。为了开发更高效、副作用更小的药物，深入理解受体激活与信号转导的精细机制至关重要。这一过程涉及两个关键维度：一是药物结合后受体各部分的构象变化；二是这些动态变化的时序特征。
“我们已将这项生物传感技术成功应用于其他GPCR，并正在探索更多科学问题。同时，我们持续致力于推动该技术方法向更高精度与更广适用范围发展。毫无疑问，本项目将顺利进入SFB1423的第三阶段资助周期。”科因教授总结道。
